1
6
Dec

Penyakit Parkinson (Parkinson Disease)

PENDAHULUAN

Parkinson Disease (PD) merupakan suatu kelainan neurologi yang bersifat kronik progresif, ditandai dengan adanya kelainan dari segi fungsi motorik dan non-motorik dalam berbagai derajat (kronik progresif movement disorder).(1,2) ecara neuropatologi Parkinson disease ditandai oleh berkurangnya neuromelanin yang mengandung neuron dopaminergik di substansia nigra pars kompakta, dengan terdapatnya eosinofil, intracytoplasmik, inklusi protein, yang disebut sebagai “Lewy bodies”. Sel-sel yang masih ada akan tampak menciut dan bervakuola.(2)

Dalam sejarah terdahulu, Parkinson disease (PD) didefinisikan sebagai kelainan neurologi yang diyakini lebih mengenai fungsi motorik. Namun pada saat ini, sesuai dengan perkembangan ilmu pengetahuan, PD lebih dikaitkan pada terdapatnya defisit fungsi kognitif, dimana demensia merupakan defisit kognitif yang paling sering dijumpai.(2)

Hingga saat ini diagnosis dari PD didasarkan pada kriteria klinik, karena belum adanya test definitif dalam menegakkan diagnosis PD. Resting tremor, bradikinesia, rigidity, dan postural instability secara umum merupakan tanda-tanda pokok dari PD dan merupakan suatu disfungsi motorik.(1,2) Adanya tanda – tanda spesifik tersebut diatas merupakan hal yang dapat membedakan PD dengan parkinsonian disorder (parkinsonism).(1)

Kriteria klinik lain pada PD termasuk gejala motorik sekunder; seperti hypomimia, disartria, disfagia, sialorhoea, mikrografia, shuffling gait, festination, freezing. distonia, glabela reflek. Gejala non-motorik; disfungsi otonom, defisit kognitif dan neurobehavioral, gangguan tidur, abnormalitas dari fungsi sensorik seperti anosmia, parestesia dan nyeri.(1, 2)

Ketiadaan resting tremor, sikap/cara berjalan yang terganggu, instabilitas postural, demensia, halusinasi dan adanya gangguan fungsi otonom, oftalmoparesis, ataxia dan gejala atypical lainnya, disertai respon terhadap levodopa yang tidak baik dan tidak memuaskan, memberi kesan diagnosis lain diluar PD.(1)

Pengertian secara cermat, tepat dan luas dalam terhadap manifestasi klinis PD merupakan hal yang mendasar dalam menegakkan diagnosis. Mutasi genetik atau variannya, abnormalitas dalam neuroimaging dan tes lainnya merupakan biomarker potensial dalam mengembangkan diagnosis dan mengidentifikasi resiko yang dialami pasien.(1)

Medikasi yang ada saat ini, hanya mengobati gejala yang timbul dan gagal untuk menghentikan kematian sel-sel neuron dopaminergik. Halangan terbesar dalam pengembangan terapi neuroprotektif adalah keterbatasan dalam memahami proses penyakit yang berperan dalam kematian neuron dopaminergik. Sementara etiologi dari kematian neuron dopaminergik masih sukar untuk dipahami. Kombinasi dari kerentanan genetic dan faktor lingkungan, tampaknya memiliki peranan yang penting.(2)

SEJARAH

Pada tahun 1817, dalam tulisannya yang berupa buku kecil “An essay on the shaking palsy”, James Parkinson untuk pertama kalinya mendeskripsikan gejala – gejala klinik dari suatu sindrom, yang pada nantinya sindrom tersebut dinamakan sesuai dengan namanya sendiri. Pada saat itu dia berhasil mengidentifikasi 6 (enam) kasus, dimana 3 diantara kasus tersebut diperiksa sendiri olehnya, dan 3 lainnya hanya melalui observasi di kota London. James Parkinson sendiri menggunakan istilah “paralisis agitans”, yang oleh Charcot pada abad ke 19 menjulukinya sebagai “maladie de Parkinson” atau “Parkinson’s Disease” (PD). Charcot juga berhasil mengenali bentuk non-tremor dari PD dan secara benar mengemukakan bahwa kelambanan gerakan harus dibedakan dari kelemahan atau “pengurangan kekuatan otot”.(1)

Lebih dari 100 tahun kemudian (1919), setelah deskripsi yang dikemukakan oleh Parkinson, sebelum diketahui bahwa pasien dengan PD kehilangan sel-sel di substansia nigra, dan 140 tahun (1957) sebelum dopamine diketemukan sebagai putative neurotransmitter oleh Carlsson dan koleganya di Lund, Swedia. Penemuan oleh Ehringer dan Hornykiewicz pada tahun 1960 yang menyatakan bahwa konsentrasi dopamine menurun secara tajam di striatum pasien dengan PD. Hal tersebut merintiskan jalan pada dilakukannya percobaan pertama penggunaan levodopa pada pasien dengan PD. Penggunaan levodopa tersebut kemudian mengantarkan Carlsson mendapatkan “Nobel Prize in Medicine” pada tahun 2000.(1)

Kemampuan levodopa secara injeksi dalam memperbaiki akinesia pada pasien dengan PD, untuk pertama kali didemonstrasikan pada tahun 1961 kemudian diikuti oleh pengembangan levodopa dalam bentuk oral di tahun – tahun berikutnya. Baru-baru ini ditemukan keterlibatan faktor mutasi genetik, akumulasi protein dan fosforilasi protein, peningkatan stress oksidatif, disfungsi mitokondria, inflamasi dan mekanisme patogenik lainnya telah berhasil diidentifikasi sebagai faktor kontribusi dalam kematian sel dopaminergik dan non-dopaminergik dalam otak pasien dengan PD.(1)

 EPIDEMIOLOGI

Parkinson disease tersebar luas diseluruh dunia, dapat mengenai seluruh ras, baik pria maupun wanita dalam perbandingan yang hampir sama, dan kecenderungan penyakit pada pria. Prevalensi meningkat secara tajam pada kisaran usia 65 hingga 90 tahun; kurang lebih 0,3% dari seluruh populasi dan 3% manusia dengan usia diatas 65 tahun terkena Parkinson disease. 5-10% pasien PD, memiliki gejala pada usia kurang dari 40 tahun (varietas ini diklasifikasikan sebagai “young-onset Parkinson’s disease” atau PD yang terjadi pada usia muda). Insidensi terendah terdapat pada populasi Asia dan kulit hitam Afrika. Sedangkan insidensi tertinggi didapatkan pada kaum kulit putih. Kulit hitam Afrika memiliki insidensi yang lebih rendah dibandingkan kulit hitam Amerika; meskipun demikian prevalensi terdapatnya Lewy bodies dalam jaringan otak ras Nigeria, tampak sama dengan populasi ras kulit putih Amerika. Pola ini memberikan kecenderungan bahwa perkembangan Parkinson’s disease adalah global dan menyeluruh, namun faktor lingkungan memiliki peranan penting dalam menimbulkan penyakit ini.(3)

Secara umum lingkungan pedesaan -walaupun tidak selalu- memiliki keterkaitan tersendiri terhadap peningkatan resiko terjadinya PD.Ada berbagai macam faktor yang mendukung hal tersebut, seperti pemakaian herbisida atau pestisida dan paparan terhadap air sumur.(3)

ETIOLOGI dan PATOGENESIS

MUTASI PATOGENIK

Berbagai macam usaha telah dilakukan untuk mengungkap etiologi PD, sejak pertamakali penyakit ini ditemukan di tahun 1817. Hingga saat ini, pengaruhfaktor herediter masih merupakan kontroversi. Bagaimanapun, mutasi genetik menurut hukum Mendel dalam PD menegaskan peranan genetik dalam perkembangan penyakit ini. Beberapa lokus genetik telah dapat diidentifikasi, diantaranya PARK 1, 2, 6, 7 dan 8, dan lokus genetik tersebut memiliki dasar pathogenesis penyakit.(3)

DISFUNGSI MITOKONDRIA dan KERUSAKAN OXIDATIVE

Banyak fakta yang menyatakan tentang keberadaan disfungsi mitokondria dan kerusakan metabolism oksidatif dalam pathogenesis Parkinson disease. Keracunan MPTP (1 methyl, 4 phenyl, 12,3,6 tetrahydropyridine) dimana MPP+ sebagai toksik metabolitnya, pestisida dan limbah industri ataupun racun lingkungan lainnya, menyebabkan inhibisi terhadap komplek I (NADH-ubiquinone oxidoreduktase) rantai electron-transport mitokrondria, dan hal tersebut memiliki peranan penting terhadap kegagalan dan kematian sel. Pada PD, terdapat penurunan sebanyak 30-40% dalam aktivitas komplek I di substansia nigra pars kompakta. Seperti halnya kelainan yang terjadi pada jaringan lain, kelainan di substansia nigra pars kompakta ini menyebabkan adanya kegagalan produksi energi, sehingga mendorong terjadinya apoptosis sel.(3)

Dalam keadaan normal, terdapat sebuah regulasi yang ketat dalam produksi dan pembuangan beberapa oxidant yang dihasilkan dari metabolism sel neuron. Termasuk didalamnya hydrogen peroksida, superoksida, radikal peroksida, nitric oxide, dan hidroksi radikal. Molekul-molekul ini bereaksi dengan asam nukleat, protein, lemak dan molekul lainnya sehingga terjadilah perubahan struktur molekul yang mengakibatkan kerusakan sel. Beberapa fakta mengemukakan bahwa pada PD, terdapat kelebihan oksigen reaktif dan peningkatan stress oksidatif.

Adanya peningkatan zat besi yang terdeteksi pada substansia nigra asien dengan PD meyakinkan pentingnya peranan stress oksidatif dalam pathogenesis PD. Menariknya, peningkatan zat besi dan berkurangnya aktivitas komplek I tidak ditemukan dalam otak pasien dengan “Lewy body disease”, yang kemudian memberi kesan bahwa telah terjadi perubahan sekunder lainnya dalam jaringan tersebut.(3)

Metabolime dopamine endogen ternyata juga menyebabkan peningkatan produksi racun yang mempertinggi terjadinya stress oksidatif pada pasien dengan PD. Kemungkinan ini pada akhirnya menimbulkan kecemasan tersendiri terhadap terapi dengan levodopa, yang pada akhirnya levodopa ini akan dikonversi menjadi dopamine, yang pada mekanisme lebih lanjut akan mempercepat kematian sel neuron dalam pars kompakta substansia nigra. Tentu saja, argument ini merupakan salah satu penyebab penundaan pemakaian levodopa pada pasien PD. Walaupun bukti nyata dari berbagai penelitian mengenai efek toksik levodopa masih diperdebatkan dan obsevasi klinik terhadap manusia tanpa PD, namun diberi terapi dengan levodopa, tidak menampakkan timbulnya toksisitas.(3)

Pengembangan percobaan penyakit Parkinson melalui penggunaan MPTP terhadap makhluk primata menciptakan pandangan terbaru dalam suatu strategi terapi. Pada binatang percobaan pada akhirnya berkembang suatu sindroma Parkinson tipikal, yang ditandai dengan hilangnya sel dopaminergik di substansia nigra dan ditemukanny aktivitas spontan yang abnormal (gerakan involunter abnormal) serta respon abnormal sensorimotor dari neuron di basal ganglia. Dasar dari penelitian tersebut dihubungkan oleh adanya defisiensi dopamine yang menyebabkan peningkatan aktivitas inhibisi terhadap γ-aminobutyric acid (GABA)-penggunaannya (GABAergic) di nucleus basal ganglia, segment dalam globus pallidus, dan pars retikulata substansia nigra. Peningkatan aksi dari 2 struktur terakhir di atas setidaknya dapat dibangkitkan melalui 2 mekanisme; pengurangan inhibisi GABAergik secara langsung berasal dari striatum (nucleus caudatus dan putamen) dan eksitasi yang berlebihan melalui mekanisme tidak langsung, yang terdiri dari 2 hubungan neuron penghambat, pertama dari striatum ke segmen externa globus pallidus dan kedua berasal dari segmen nucleus subtalamicus. Nucleus subtalamicus membangkitkan segment internal globus pallidus dan pars retikulata substansia nigra melalui neurotransmitter glutamate.(3)

PATOFISIOLOGI

Pengembangan percobaan penyakit Parkinson melalui penggunaan MPTP terhadap makhluk primata menciptakan pandangan terbaru dalam suatu strategi terapi. Pada binatang percobaan pada akhirnya berkembang suatu sindroma Parkinson tipikal, yang ditandai dengan hilangnya sel dopaminergik di substansia nigra dan ditemukanny aktivitas spontan yang abnormal (gerakan involunter abnormal) serta respon abnormal sensorimotor dari neuron di basal ganglia. Dasar dari penelitian tersebut dihubungkan oleh adanya defisiensi dopamine yang menyebabkan peningkatan aktivitas inhibisi terhadap γ-aminobutyric acid (GABA)-penggunaannya (GABAergic) di nucleus basal ganglia, segment dalam globus pallidus, dan pars retikulata substansia nigra. Peningkatan aksi dari 2 struktur terakhir di atas setidaknya dapat dibangkitkan melalui 2 mekanisme; pengurangan inhibisi GABAergik secara langsung berasal dari striatum (nucleus caudatus dan putamen) dan eksitasi yang berlebihan melalui mekanisme tidak langsung, yang terdiri dari 2 hubungan neuron penghambat, pertama dari striatum ke segmen externa globus pallidus dan kedua berasal dari segmen nucleus subtalamicus. Nucleus subtalamicus membangkitkan segment internal globus pallidus dan pars retikulata substansia nigra melalui neurotransmitter glutamate.(3)

Di striatum, output dari neuron GABAergik bekerja secara langsung pada segmen internal globus pallidus dan pars retikulata substansia nigra yang didominasi oleh reseptor dopamine D1. Sedangkan reseptor D2 dopamin lebih dominan pada output neuron GABAergik di segmen external globus pallidus. Dopamine memiliki efek yang berbeda terhadap reseptor-reseptor ini dan oleh karena itu, pada perangsangan neuron di daerah striatal, akan membangkitkan reseptor D1 (sumber dari jalur langsung striatopallidal) dan menginhibisi neuron dengan reseptor D2 (sumber dari jalur tidak langsung striatopallidal). Dalam keadaan normal (non-defisiensi dopamine) terdapat keseimbangan aktivitas antara jalur langsung dan jalur tidak langsung pada internal segmen globus pallidus dan pars retikulata substansia nigra. Sedangkan pada defisiensi dopamine (misalnya pada keracunan MPTP dan penyakit Parkinson) menyebabkan overaktifitas dalam jalur tidak langsung, dikarenakan peningkatan glutamatergik ke dalam segmen internal globus pallidus dan pars retikulata substansia nigra serta mengurangi aktivitas inhibisi terhadap jalur langsung GABAergik, bahkan lebih jauh lagi, dapat meniadakan aktivitas inhibisi pada internal segmen globus pallidus dan pars retikulata substansia nigra. Karena struktur ini menggunakan neurotransmitter GABA sebagai inhibitor, maka kelebihan output dari basal ganglia akan menimbulkan peningkatan inhibisi, lalu bahkan dapat mematikan nucleus dari thalamus dan batang otak yang menerima aliran tersebut.(3)

Inhibisi yang berlebihan di thalamus menimbulkan supresi terhadap system motorik kortikal, yang memungkinkan terjadinya akinesia, rigiditas dan tremor, sedangkan inhibisi terhadap proyeksi desendens area lokomotor batang otak dapat menyebabkan abnormallitas gaya berjalan dan postur tubuh. Study menggunakan positron-emission tomografi menunjukkan kebalikan dari akinesia dengan obat-obatan dopaminergik yang dihubungkan dengan peningkatan abnormal aktifitas dari area korteks motorik dan premotorik. Studi ini menunjukkan bahwa dopamine dapat mengurangi kelebihan aliran inhibisi dari nucleus basal ganglia. Tentu saja, terdapat pengurangan gejala dengan pemberian reseptor dopamin agonis apomorphine (D1 dan D2) dalam dosis terapi Parkinson pada primata yang diberi MPTP dan pasien penyakit Parkinson.(3)

DIAGNOSIS dan MANIFESTASI KLINIS

Hingga saat ini, terdapat beberapa skala penilaian untuk menilai dan mengevaluasi adanya disfungsi motorik pada pasien penyakit Parkinson. Namun sebagian besar dari skala penilaian tersebut, tidak memiliki hasil yang valid dan tidak sepenuhnya dapat dipercaya.(1)

Skala menurut Hoehn dan Yahr merupakan skala penilaian yang paling sering digunakan untuk menggambarkan progresifitas penyakit. Skala ini mempunyai range mulai stadium 0 (tidak tampak tanda-tanda penyakit) hingga stadium 5 (tinggal di kursi roda “wheelchair bound” atau hanya bisa berbaring di tempat tidur dan memerlukan asisten untuk beraktivitas). UPDRS (The Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) sejauh ini merupakan skala terbaik yang dikembangkan penggunaannya untuk memperkirakan dan menilai gangguan dan kecacatan yang mungkin timbul.(1)

Adapun gejala klinik yang sering timbul pada penyakit Parkinson, terdapat pada table 1 dan akan didiskusikan kemudian.

Bradikinesia(1,5)

Bradikinesia berarti kelambanan dalam pergerakan dan merupakan manifestasi klinik penyakit Parkinson yang karakteristik, meskipun bradikinesia juga dapat dijumpai pada penyakit lain, termasuk depresi. Bradikinesia merupakan hal yang patognomonik, yang menunjukkan kerusakan pada basal ganglia, yang meliputi kesulitan dalam merencanakan dan menyelenggarakan gerakan, memulai gerakan dan kesulitan dalam melaksanakan gerakan secara simultan. Manifestasi awal sering diawali dengan kelambanan dalam melakukan aktifitas sehari-hari (ADL)dan perlambatan pergerakan serta respon time yang menurun. Hal ini termasuk kesulitan dalam melakukan gerak motorik halus seperti membuka kancing baju, dan menggunakan perkakas. Manifestasi lain bradikinesia adalah hilangnya pergerakan dan langkah spontan, air liur yang menetes dikarenakan gangguan menelan, monotonic dan hipofonik disartria, kehilangan ekspresi wajah (hipomimia) dan penurunan kedipan mata, pengurangan ayunan tangan sehingga cara berjalan tidak lagi melenggang. Bradikinesia merupakan gejala dari penyakit Parkinson yang paling mudah untuk dikenali, dan mungkin terlihat jelas walaupun belum dilakukan pemeriksaan neurologis. Pada bradikinesia juga dapat ditemukan gejala tambahan seperti gerakan cepat, berulang, pergerakan tangan bergantian (ketukan jari, menggenggan-genggam tangan, pronasi-supinasi tangan). Serta ketukan tumit tidak hanya lambat tetapi juga amplitudo yang melemah.

Seperti halnya yang tampak dalam gejala parkinsonian yang lain, bradikinesia bergantung pada keadaan emosional pasien. Sebagai contoh, pasien yang sedang diam dan dalam keadaan tidak tertekan mungkin akan dapat melakukan suatu pergerakan yang cepat seperti menangkap bola (atau mungkin dapat berlari jika seseorang meneriakkan “kebakaran”). Fenomena ini (kinesia paradoxica) menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit Parkinson memiliki fungsi motorik yang utuh dan tidak terganggu, namun memiliki kesulitan dalam memulai gerakan tanpa pencetus dari luar, seperti suara keras, musik keras, atau isyarat visual yang meminta penderita untuk melintasi rintangan.

Meskipun patofisiologi dari bradikinesia masih belum dapat digambarkan dengan baik, gejala ini tetap menjadi gejala utama yang mengemukakan kaitan penyakit dengan tingkat defisiensi dopamine. Hal ini didukung dengan dilakukannya observasi terhadap penurunan jumlah neuron di substansia nigra pada pasien usia tua dengan gejala parkinsonism yang akhirnya di diagnose sebagai penyakit Parkinson. Disamping itu, positron emission tomografi pada pasien dengan penyakit Parkinson menunjukkan penurunan pengambilan F-fluorodopa di striatum dan accumbens-caudate komplek yang proporsional (berbanding lurus) dengan derajat keparahan bradikinesia.

Secara hipotesa dikatakan bahwa bradikinesia merupakan gangguan pada aktifitas normal korteks motorik yang disebabkan karena penurunan dopamine. Studi fungsional neuroimaging juga memperlihatkan adanya gangguan penerimaan pada sistem kortikal dan subkortikal yang meregulasi parameter pergerakan (misalnya; kecepatan). Sebaliknya, penerimaan dari berbagai area premotor seperti kontrol visuomotor meningkat. Secara anatomi, defisit yang terjadi berlokasi di putamen dan globus pallidus, yang menyebabkan penurunan produksi tenaga otot dalam permulaan gerakan. Analisis melalui elektromiografi menunjukkan bahwa pasien dengan bradikinesia tidak dapat menyediakan tenaga yang cukup untuk memulai suatu gerakan dan mempertahankan kecepatan gerakan tersebut. Karena pasien dengan penyakit Parkinson memiliki penurunan dalam aktifitas elektromiografi, maka mereka memerlukan pencetus agonis multipel untuk menyelesaikan serangkaianpergerakan.

Tremor (1,5)

Tremor saat istirahat “Rest tremor” merupakan gejala tersering dan mudah dikenali pada penyakit Parkinson. Tremor bersifat unilateral, dengan frekuensi antara 4 sampai 6 Hz, dan hampir selalu terdapat di extremitas distal. Tremor pada tangan digambarkan sebagai gerakan supinasi-pronasi (“pill-rolling”) yang menyebar dari satu tangan ke tangan yang lain. Resting tremor pada pasien penyakit Parkinson juga dapat mengenai bibir, dagu, rahang dan tungkai. Namun,tidak seperti tremor pada umumnya, tremor pada penyakit Parkinson jarang mengenai leher atau kepala dan suara. Karakteristik resting tremor adalah, tremor akan menghilang ketika penderita melakukan gerakan, juga selama tidur. Beberapa pasien mengatakan adanya “internal” tremor yang tidak dikaitkan dengan tremor yang terlihat. Tremor pada penyakit Parkinson dapat dibedakan dengan tremor lain melalui beberapa kriteria (table 2).

Beberapa pasien dengan penyakit Parkinson memiliki riwayat tremor postural, yang dapat diidentikkan dengan tremor essential, selama beberapa tahun atau dekade sebelum onset parkinsonian tremor atau gejala lain penyakit Parkinson timbul.

Beberapa pasien penyakit Parkinson juga memiliki postural tremor yang dirasa lebih utama dan lebih mengganggu dibandingkan resting tremor dan mungkin merupakan manifestasi awal penyakit. Parkinson dengan adanya postural tremor (“re-emergent tremor”), berbeda dari tremor essential dimana tremor menghilang setelah pasien membentangkan tangannya dalam posisi horizontal. Karena “re-emergent tremor” terjadi dalam frekuensi yang sama seperti halnya resting tremor, dan juga memiliki respon terhadap terapi dengan obat-obatan dopaminergik, maka re-emergent tremor dapat dianggap sebagai varian dari resting tremor. Ada beberapa petunjuk dalam mendiagnosa tremor essential pada pasien dengan penyakit Parkinson. Termasuk didalamnya adalah anamnesa mengenai lamanya tremor terjadi, riwayat keluarga dengan tremor, tremor pada region kepala dan suara, dan tremor yang tidak berhenti dengan dilakukannya pembentangan kedua tangan di depan tubuh ke arah horizontal, ada tidaknya rasa gemetar saat menulis dan memilin, juga adanya tremor yang bertambah dengan konsumsi alcohol dan beta bloker.

Dalam perjalan penyakit Parkinson, keberadaan resting tremor bervariasi pada setiap pasien. Dalam salah satu studi, Hughes dan koleganya melaporkan bahwa 69% pasien penyakit Parkinson memiliki resting tremor saat onset penyakit dan 75% pasien penyakit Parkinson baru memiliki tremor pada perjalanan penyakit. Tremor juga dilaporkan tidak dijumpai pada 9% pasien penyakit Parkinson tahap kronik. Sedangkan dilaporkan bahwa hanya 11% pasien penyakit Parkinson yang sama sekali tidak memiliki tremor. Studi patologi klinik mengatakan bahwa terjadi degenerasi pada neuron di daerah otak tengah, pada pasien penyakit Parkinson dengan gejala tremor.

Rigidity(1,5)

Rigiditas ditandai dengan adanya peningkatan tahanan otot, biasanya disertai oleh adanya “cogwhell phenomenon” yang secara khusus dihubungkan dengan adanya tremor, terdapat melalui pergerakan pasif extremitas baik flexi, extensi atau rotasi sendi. Rigiditas dapat terjadi di tubuh bagian proximal maupun bagian distal. “Foment’s maneuver” merupakan manuver yang biasa digunakan untuk memeriksa adanya rigiditas. Keistimewaan manuver ini dapat mendeteksi rigiditas yang masih ringan.

Rigiditas dapat disertai dengan nyeri, dan nyeri pada bahu adalah satu hal yang tersering yang merupakan manifestasi dini penyakit Parkinson. Meskipun seringkali terjadi misdiagnosis, sebagai arthritis, bursitis atau cedera pada otot-otot rotator cuff. Sebuah prospektif studi yang dilakukan pada 6038 orang (usia rata-rata 68,5 tahun), dimana tidak terdapat demensia ataupun gejalan Parkinsonism, ditemukan adanya kekakuan, tremor dan ketidakseimbangan yang diasosiasikan dengan peningkatan resiko terjadinya penyakit Parkinson. Melalui penelitian dengan kohort, dengan follow up selama 5,8 tahun, ditegakkan diagnosis 56 kasus penyakit Parkinson.

Freezing(1,5)

Freezing yang juga berarti motor block, merupakan suatu bentuk akinesia (hilang pergerakan) dan merupakan gejala disabilitas paling penting pada penyakit Parkinson. Meskipun freezing merupakan gejala klinik yang khas, gejala ini tidak selalu terdapat pada pasien dengan PD. Gejala ini lebih sering terdapat pada laki-laki dibandingkan pada wanita dan frekuensi lebih sedikit pada pasien dengan gejala utama berupa tremor. Freezing paling sering mengenai tungkai saat berjalan, tetapi lengan dan kelopak mata juga dapat terkena. Manifestasi klinik dapat terjadi secara mendadak dan bersifat sementara (biasanya kurang dari 10 detik), sehingga dapat terjadi kesulitan dalam berjalan. Dalam hal ini mungkin meliputi kesulitan untuk memulai berjalan atau terjadi secara tiba-tiba saat sedang berjalan melintasi jalanan yang padat dan ramai. Freezing merupakan sebab tersering terjadinya trauma.

Episode freezing tampak lebih parah pada fenomena “OFF”, yang managejala ini dapat diredakan melalui terapi dengan levodopa. Faktor resiko berkembangnya freezing termasuk; ada tidaknya rigiditas, bradikinesia, instabilitas postural dan lamanya pasien tersebut mengidap penyakit Parkinson. Tremor yang terjadi saat onset penyakit, dihubungkan dengan peningkatan resiko terjadinya freezing. Freezing yang terdapat terutama pada fenomena “ON”, tidak selalu memberikan respon dengan pemberian obat-obat dopaminergik, tetapi pasien dengan pemberian selefiline memiliki resiko yang lebih rendah. Penyuntikkan toksin Botulinum, walaupun efektif untuk bermacam-macam gejala Parkinsonian, seperti tremor, distonia dan sialorrhoea, namun secara konsisten masih belum efektif untuk terapi terhadap freezing.

Abnormalitas Motorik Lainnya(1,5)

Pasien dengan penyakit Parkinson mungkin menunjukkan beberapa gejala motorik sekunder, yang dapat berpengaruh terhadap kegiatan mereka saat di rumah, kantor, ataupun saat mengendarai mobil. Karena kerusakan pada lobus frontal yang menghalangi terjadinya mekanisme inhibisi, beberapa pasien menunjukkan adanya reflex primitive. Pada satu penelitian pada pasien penyakit Parkinson, ditemukan 80,5%dari 41 pasien memiliki reflex primitive glabella. Gejala ini cukup sensitive (83,3%) mengindikasikan adanya Parkinsonian, namun tidak spesifik (47,5%) untuk penyakit Parkinson. Dalam penelitian ini juga didapatkan peningkatan sebanyak 34,1% terhadap reflex palmomental. Gejala ini tidaklah sensitive (33.3%) namun lebih spesifik (90%) dibandingkan reflex glabella. Namun begitu, refleks-refleks primitive ini tidak dapat dibedakan diantara 3 jenis kerusakan Parkinsonian (penyakit Parkinson, PSP-progresif supranuclear palsy, MSA-multiple systems atrophy).

Gangguan pada bulbar ditandai oleh adanya disartria, hipofonia, disfagia dan sialorea, yang dalam pengamatan terhadap pasien penyakit Parkinson, dirasa lebih mengganggu dibandingkan gejal-gejala utamanya. Gejala-gejala ini disangkakan memiliki kaitan dengan orofacial-laryngeal bradikinesia dan rigiditas. Kesulitan dalam berbicara pada pasien penyakit Parkinson ditandai oleh monotonus, bicara yang lembut, kesulitan dalam menemukan kata-kata yang dikenal dengan “tip-of-the-tongue phenomenon”. Speech terapi seperti “Lee Silverman Voice Treatment”, mempunyai penekanan dan upaya yang kuat dalam meningkatkan volume dan kualitas berbicara, dan mungkin dapat meringankan gejala disartria. Disfagia biasanya disebabkan oleh ketidakmampuan untuk memulai reflex menelan atau disebabkan oleh pemanjangan pergerakan laring maupun esophagus. Disfagia sering kali merupakan gejala subklinik, terutama pada fase awal perjalanan penyakit. Penyakit Parkinson yang dikaitkan dengan adanya gejala air liur yang menetes merupakan manifestasi dari adanya penurunan dalam fungsi menelan.

Beberapa kelainan dalam neuro-ophtalmological mungkin dapat dijumpai pada pasien dengan penyakit Parkinson. Termasuk di dalamnya, frekuensi kedipan mata, iritasi permukaan ocular, halusinasi visual, blepharospasm dan penurunan daya konvergensi. Derajat abnormalitas dalam neuro-ophtalmological, dikaitkan dengan progresifitas penyakit. Terapi dengan obat-obat dopaminergik, secara umum meningkatkan perubahan ini, namun dalam salah satu penelitian dikemukakan bahwa tidak terdapat perbedaan dalam kelainan neuro-ophtalmological antara periode ON dan OFF pada pasien penyakit Parkinson. Abnormalitas lain bidang neuro-ophtalmological termasuk apraxia dalam membuka mata, oculogyric crises dan keterbatasan dalam memandang keatas.

Gangguan respirasi pada pasien dengan penyakit Parkinson dapat merupakan suatu kelainan yang restriktif maupun obstruktif. Komplikasi ini sangat penting dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas; pneumonia merupakan faktor prediksi dalam mortalitas pasien yang membutuhkan perawatan dirumah. Gangguan respirasi bentuk obstruktif mungkin dikaitkan dengan adanya rigiditas, arthrosis servikal atau pergerakan yang terbatas pada leher, sedangkan gangguan respirasi bentuk restriktif mungkin dikaitkan dengan adanya rigiditas pada dinding dada.

Gejala Non-motorik(1)

Disfungsi Otonom

Kegagalan fungsi otonom saat ini merupakan gejala klinik penyakit Parkinson, meskipun secara tipikal sering dihubungkan dengan MSA. Gejalanya antara lain; hipotensi ortostastik, disfungsi dalam sekresi keringat, disfungsi proses miksi dan disfungsi ereksi.

Abnormalitas Fungsi Kognitif dan Neurobehaviour

Gangguan neuropsikiatrik dapat mengganggu sama halnya seperti gejala motorik. Studi yang dilakukan oleh Sydney Multicenter of Parkinson Disease menunjukkan bahwa 84% pasien mengalami penurunan fungsi kognitif yang setelah diikuti selama 15 tahun, 48% diantaranya memenuhi criteria diagnosis untuk demensia. Prospektif studi lainnya menunjukkan bahwa pasien penyakit Parkinson memiliki resiko enam kali lipat lebih besar untuk terjadinya demensia dikemudian hari. Penyakit Parkinson yang dihubungkan dengan terjadinya demensia juga dihubungkan komorbiditas neuropsikiatri. Diantara 537 pasien, depresi (58%), apatis (54%), anxietas (49%) dan halusinasi (44%) merupakan hal yang tersering dilaporkan. Sehubungan dengan disfungsi afektif dan kognitif, banyak pasien dengan penyakit Parkinson dilaporkan memiliki tingkah laku obsesif-kompulsif dan impulsive. Gejala tingkah laku ini terkadang merupakan gejala “hedonistic homeostatic dysregulation”. Disfungsi kognitif dan tingkah laku pada pasien penyakit Parkinson, belum dapat dimengerti sepenuhnya.

Gangguan Tidur

Meskipun gangguan tidur (misalnya; tidur yang berlebihan, serangan tidur) untuk sebagian besar dianggap berasal dari efek terapi farmakologis, beberapa klinikus saat ini percaya bahwa hal ini merupakan satu bagian integral dari penyakit Parkinson. Hal ini didukung oleh adanya suatu observasi yang menunjukkan adanya rapid eye movement (REM) dalam gangguan tidur, yang terdapat setidaknya pada 1/3 (sepertiga) pasien dengan penyakit Parkinson. Gangguan tidur REM, saat ini telah dianggap sebagai pre-parkinsonian state, yang ditandai dengan peningkatan mimpi buruk; seperti bicara dalam tidur, berteriak, menyumpah, memukul, menendang dan hal lainnya yang melibatkan aktifitas motorik. Insomnia, juga terdapat (dengan prevalensi > 50%) dalam frekuensi yang berbeda-beda di setiap pasien.

Abnormalitas Sistem Sensorik

Gejala sensorik seperti disfungsi olfaktorik, nyeri, parestesi, akathisia, nyeri daerah mulut dan nyeri pada regio genitalia merupakan gangguan terbanyak namun sekaligus sering tidak dikenali sebagai gejala Parkinsonian. Dalam salah satu studi ditemukan bahwa disfungsi system olfaktori (hiposmia) mungkin merupakan tanda dini dari penyakit Parkinson, hal ini dikorelasikan dengan meningkatnya resiko sebanyak 10% terhadap terjadinya penyakit dalam 2 tahun kemudian. Telah didalilkan bahwa disfungsi olfaktori dihubungkan dengan hilangnya neuron di area kortikomedial amigdala, atau hilangnya neuron dopaminergik di bulbus olfaktorius.

DIAGNOSIS BANDING dan PEMERIKSAAN PENUNJANG(1)

Gangguan Parkinsonian dapat diklsifikasikan menjadi empat tipe: primary (idiopathic) parkinsonism, secondary (acquired, symptomatic) parkinsonism, heredodegenerative parkinsonism dan multiple system degeneration (parkinsonism plus syndromes). Beberapa gejala klinik seperti tremor, gaya berjalan yang abnormal (seperti, freezing), instabilitas postural, gejala-gejalapiramidal lain yang responsive dengan pemberian levodopa, dapat digunakan sebagai pembeda penyakit Parkinson dengan gangguan parkinsonian lainnya. Meskipun adanya perbedaan kepadatan reseptor dopamine postsinaptik pada pasien dengan penyakit Parkinson atau gangguan atypical Parkinsonian lainnya telah dikemukakan sebagai penjelasan terhadap lemahnya respon terhadap pengobatan dengan levodopa, hal ini bukan merupakan satu-satunya penjelasan. Baru-baru ini positron emission tomografi menunjukkan adanya preservasi relatif reseptor dopamine pada PSP, yang diduga memiliki peranan terhadap penurunan respon terapi dengan levodopa. Lebih jauh lagi, pasien dengan MSA pada awalnya memiliki respon yang sempurna, namun kemudian terjadi orofacial diskinesia dan hilangnya kemanjuran antiparkinsonian terkait dengan pemberian levodopa. Meskipun adanya perbaikan dengan levodopa diduga kuat sebagai penyakit Parkinson, namun tidak berarti hal ini dapat sepenuhnya membedakan penyakit Parkinson dari penyakit parkinsonian lainnya. Hasil penelitian menunjukkan bahwa 77% pasien yang memiliki respon sempurna terhadap terapi dengan levodopa, secara patologik merupakan pasien dengan penyakit Parkinson. Injeksi subkutan apomorfin telah digunakan untuk membedakan penyakit Parkinson dengan gangguan parkinsonian lainnya; namun bagaimanapun test ini tidaklah lebih unggul dibandingkan uji levodopa dan memiliki kontribusi yang kecil dalam evaluasi diagnostic.

Tehnik neuroimaging juga dapat berguna dalam mendiagnosis penyakit Parkinson. Seperti MRI, [18F]-fluorodopa positron emission tomografi, [11C]-eaclopride imaging of dopamine D2 receptors dan single photon emission computed tomografi dari striatal dopamine re-uptake. Satu penelitian mengungkapkan bahwa sonografi parenkim otak mungkin memiliki spesifikasi yang tinggi dalam membedakan penyakit Parkinson dengan atypical parkinsonism; walau bagaimanapun, hyperechogenicity yang abnormal dapat ditemukan tidak hanya pada penyakit Parkinson, melainkan juga pada tremor essential.

Kriteria Diagnostik oleh UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank(1)

Step 1

Bradikinesia

Setidaknya 1 dari criteria di bawah ini :

Rigiditas

Resting tremor 4-6 Hz

Instabilitas postural yang tidak disebabkan oleh gangguan primer visual, vestibular, cerebellar ataupun gangguan proprioseptif

Step 2

Singkirkan penyebab lain Parkinsonism

Step 3

Setidaknya tiga dari faktor pendukung di bawah ini :

Onset unilateral

Resting tremor

Kerusakan progresif

Asimetris primer persisten sejak onset

Respon sempurna (70-100%) dengan levodopa

Chorea (diskinesia) berat diakibatkan penggunaan levodopa

Respons terhadap levodopa dalam 5 tahun atau lebih

Terdapat gejala klinis selama 10 tahun atau lebih

Kriteria Diagnostik Berdasar National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) (1)

Group A (Gejala khas penyakit Parkinson)

Resting tremor

Bradikinesia

Rigiditas

Onset asimetris

Group B (Kriteria diagnosis alternative)

Manifestasi klinis yang tidak biasa di awal penyakit

Instabilitas postural dalam 3 tahun pertama setelah timbulnya gejala

Freezing fenomena dalam 3 tahun pertama

Halusinasi yang tidak terkait dengan pengobatan dalam 3 tahun pertama

Demensia yang mendahului gejala motorik atau terdapat pada tahun pertama

Supranuclear gaze palsy

Disautomonia simptomatik yang tidak terkait medikasi

Adanya kondisi yang dapat menimbulkan gejala parkinsonism (lesi otak fokal atau penggunaan obat-obatab neuroleptika dalam 6 bulan terakhir)

Kriteria definitive penyakit Parkinson

Seluruh kriteria yang menunjang Parkinson telah dijumpai

Konfirmasi histopatologi saat dilakukannya otopsi

Kriteria “probable” penyakit Parkinson

Ditemukan setidaknya 3 dari 4 kriteria grup A

Tidak terdapat salah satu criteria dalam grup B

Respons terhadap levodopa ataupun dopamine agonis yang lamban

 Kriteria “possible” penyakit Parkinson

Setidaknya 2 dari 4 kriteria grup A dijumpai

Tidak terdapat salah satu criteria dalam grup B

Respons terhadap levodopa ataupun dopamine agonis yang sangat lamban

PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan Non-Farmakologis

Dukungan dan edukasi merupakan hal sangat kritis saat seorang pasien didiagnosia sebagai penderita penyakit Parkinson. Pasien harus mengerti bahwa penyakit Parkinson merupakan penyakit kronik progresif, dengan tingkat progresifitas yang berbeda-beda pada setiap orang, dan telah banyak pendekatan yang dilakukan untuk memperingan gejala. Adanya group pendukung yang berisikan pasien penderita Parkinson tahap lanjut, akan lebih membantu penderita yang baru saja didiagnosa sebagai penderita penyakit Parkinson. Pasien harus diberikan nasehat mengenai latihan, termasul stretching, strengthening, fitness kardiovaskular, dan latihan keseimbangan, walaupun hanya dalam waktu singkat. Studi jangka pendek menyatakan bahwa hal ini dapat meningkatkan kemampuan penderita dalam melakukan aktifitas sehari-hari, kecepatan berjalan dan keseimbangan.(5)

Penatalaksanaan Farmakologis

Dengan ditegakkannya diagnosis penyakit Parkinson, tidaklah semata-mata memulai terapi dengan pemberian obat-obatan. Terapi farmakologis dibenarkan jika pasien telah merasa terganggu dengan gejala-gejala yang ada, atau jika mulai timbul kecacatan; keinginan dan pilihan pasien merupakan hal yang mendasar dalam membuat keputusan untuk dimulainya terapi farmakologis.(5)

Jika pasien membutuhkan terapi untuk mengatasi gejala motorik, maka obat paling tepat yang digunakan untuk memulai terapi adalah levodopa, agonis dopamine, antikolinergik, amantadine dan selektif monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors. Kecuali untuk dilakukannya perbandingan pada individu dengan pemakaian agonis dopamine dan levodopa, dalam hal ini tidak terdapat perbedaan yang kuat mengenai keunggulan 2 obat tersebut, namun pengalaman secara klinik menunjukkan bahwa obat-obat dopaminergik lebih poten dibandingkan antikolinergik, amantadine dan selektif monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors. Dengan adanya alasan inilah obat-obat dopaminergik digunakan sebagai terapi inisial. Guidelines dari “the American Academy of Neurology” dan evidence-based menurut “Movement Disorder Society” menyatakan bahwa terapi inisial dengan menggunakan levodopa atau agonis dopamine, memiliki alasan yang dapat diterima.(5)

Levodopa

Levodopa merupakan precursor dopamine, diyakini merupakan obat antiparkinsonian yang paling efektif. Dalam percobaan yang membandingkan efektifitas levodopa dan agonis domain, yang dilakukan secara random, menunjukkan peningkatan ADL dan motorik sebanyak 40-50% dengan penggunaan levodopa. Levodopa dalam penggunaannya dikombinasikan dengan peripheral decarboxylase inhibitor seperti carbidopa, untuk mengurangi terjadinya dekarboksilasi levodopa, sebelum mencapai otak. Tersedia dalam bentuk immediate-release dan controlled-release. Carbidopa plus levodopa dikombinasikan dengan catechol O-methyltransferase inhibitor, entacapone, merupakan satu preparat lain, yang di produksi untuk menciptakan suatu prolong aksi, dengan mencegah terjadinya metilasi.(5)

Banyak alasan yang mendasari terjadinya kegagalan terapi dengan menggunakan levodopa, termasuk di dalamnya; penggunaan yang tidak sesuai index respons seperti tremor, dosis yang tidak adekuat, durasi terapi yang tidak adekuat, dan interaksi obat (mis; penggunaan levodopa bersamaan dengan metoclopramide, atau risperidone). Percobaan dengan levodopa harus digunakan selama 3 bulan, dengan peningkatan dosis bertahap, setidaknya 1000 mg per hari (bentuk immediate-release) atau sampai dosis limitasi yang menampakkan efek merugikan sebelum pasien tidak memiliki respon lagi terhadap pengobatan dengan levodopa. Karena kegagalan terapi terhadap dosis terapi levodopa hanya dicapai sebanyak kurang dari 10% pasien yang secara patologi terbukti menderita penyakit Parkinson, maka kegagalan yang timbul diduga merupakan suatu kemungkinan dari adanya kerusakan lain yang mengindikasikan tidak adanya terapi farmakologis ataupun terapi pembedahan yang menguntungkan.(5)

Agonis Dopamin

Meskipun agonis dopamine kurang efektif dibandingkan dengan levodopa, obat-obatan ini merupakan obat first-line alternative dalam terapi penyakit Parkinson. Bermacam-macam agonis dopamine memiliki efektifitas yang hampir mirip. Salah satu keuntungan yang potensial dari obat ini dibandingkan dengan levodopa ialah rendahnya resiko untuk terjadinya diskinesia dan fluktuasi fungsi motorik sebagai efek terapi, dalam 1 hingga 5 tahun pengobatan, khususnya pada pasien yang mendapatkan agonis dopamine sebagai pengobatan tunggal. Namun bagaimanapun, sering dibutuhkan penggunaan kombinasi dari agonis dopamine dan levodopa selama beberapa tahun setelah diagnosis ditegakkan, untuk mengontrol gejala-gejala lanjutan. Agonis dopamine dihindari pemakaiannya pada pasien dengan demensia, karena kecenderungan obat ini dalam menimbulkan halusinasi.(5)

Obat-obat agonis dopamine yang lama dikenal, seperti bromokriptine dan pergolide, merupakan derivate ergot yang jarang menimbulkan fibrosis retroperitoneal, pleural dan pericardial. Baru-baru ini dilaporkan mengenai hubungan antara penggunaan pergolide dengan terjadinya penebalan dan disfungsi katup-katup jantung. Hasil echocardiografi pada pasien dengan penggunaan pergolide jangka panjang menunjukkan adanya penyakit restriktif valvular dengan resiko 2 sampai 4 kali lipat lebih besar dibandingkan pasien penyakit Parkinson yang tidak mendapat terapi dengan pergolide. Dengan adanya peristiwa ini, agonis dopamine tidak diberikan yang berasal dari derivate ergot; seperti pramipexole dan ropinirole.(5)

Obat-obatan Lainnya

Secara umum, antikolinergik tidak digunakan sebagai pengobatan dalam penyakit Parkinson, dikarenakan efeknya yang merugikan. Namun begitu, obat-obatan golongan ini kadang ditambahkan jika gejala tremor dirasa sangat mengganggu dan tidak responsive dengan pengobatan lain, meskipun sesungguhnya, fakta di lapangan menunjukkan kekurang-efektifan obat ini dalam mengurangi tremor. Obat golongan antikolinergik merupakan kontraindikasi pada pasien dengan demensia dan biasanya dihindari penggunaannya pada pasien yang berusia lebih dari 70 tahun. MAO inhibitor dan amantadine memiliki beberapa efek yang merugikan dan membutuhkan peningkatan titrasi sedikit demi sedikit untuk mencapai dosis terapetik. Namun Karen efek dari obat-obatan ini cenderung lemah, maka obat ini tidak digunakan sebagai obat tunggal dalam pengobatan.(5)

Terapi Pembedahan

Thalamotomy dan thalamic stimulation–deep brains timulation (DBS) dengan implantasi elektoda–dapat merupakan terapi yang mujarab dalam mengatasi tremor pada penyakit Parkinson, ketika sudah tidak ada lagi respon dengan pengobatan non-surgikal. Pallidotomy, pallidal deep brain stimulation dapat mengatasi gejala-gejala penyakit Parkinson pada pasien yang responnya terhadap medikasi antiparkinsonism mengalami komplikasi dengan adanya fluktuasi fungsi motorik yang memburuk dan diskinesia. Karena indikasi dari terapi surgical pada tahap dini penyakit tidak ditemui dank arena tindakan yang cukup beresiko serta membutuhkan biaya yang mahal, maka terapi pembedahan ini tidak mempunyai peran pada awal penyakit Parkinson.(5)

Terapi Neuroprotektif

Saat ini, belum ditemukan bukti yang mendukung bahwa pemberian neuroprotektif sebagai terapi memiliki efektifitas. Namun begitu, percobaan klinik menyatakan bahwa selektif MAO-B inhibitor, agonis dopamine dan coenzyme Q10 mungkin dapat memperlambat progresivitas penyakit. Masih banyak data yang dibutuhkan untuk menjelaskan efektifitas neuroprotektif dalam terapi penyakit Parkinson.(5)

Daftar Pustaka

1. Jankovic J. Parkinson’s disease: clinical featutes and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79:368-376.

2. Thomas B, Beal Flint M. Parkinson’s disease. Human Molecular Genetics, 2007, Vol. 16, Review Issue 2.

3.Siderowf A, Stern M. Update on Parkinson Disease. Annals of Internal Medicine, 2003;vol.138: 651-9

4.Lang AE, Lozano AM. Parkinson Disease. The New England Journal of Medicine, 2000. Vol.339:1130-43

5. Nutt John G, Wooten G. Frederick. Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease. The New England Journal of Medicine, 2005;353:1021-7.

One Response

Leave a Reply